近日，我校歐陽松應課題組與美國普渡大學羅招慶課題組強強聯合在國際頂級期刊The EMBO Journal上發表了嗜肺軍團菌（Legionella pneumophila）效應因子MvcA的相關研究，這是該組繼今年7月份在《Nature》主刊上發表軍團菌相關研究以來的又一重大進展。
泛素化修飾調控真核細胞中幾乎所有的過程，尤其在細胞分裂和免疫反應等方面起不可或缺的作用。很多病原菌成功感染宿主的前提是高效干擾和劫持泛素化和去泛素化調控的寄主細胞過程。嗜肺軍團菌是一種可引起人類的非典型性肺炎的條件性致病菌, 其通過一個稱為Dot/Icm的IV型分泌系統分泌大約330個效應蛋白到宿主細胞中，這些毒力蛋白利用高度多樣化的生化機制干擾宿主各種信號通路以輔助細菌在宿主細胞內的增殖。前期研究發現嗜肺軍團菌的效應蛋白MavC以谷氨酰胺轉胺酶方式催化泛素分子的Gln40與E2結合酶UBE2N的K92和K94位點形成異肽鍵，從而完成對UBE2N的泛素化修飾并抑制其功能。UBE2N主要參與合成K63型的多聚泛素鏈，在免疫反應和細胞生存等過程中起重要作用。在感染過程中，NF-kB參與維持感染細胞的生存，而MavC介導的UBE2N泛素化會持續抑制其功能，導致NF-kB活性下降，引起感染細胞死亡，不利于軍團菌在胞內的增殖。
這項研究揭示位于mavC下游的mvcA基因編碼一個能特異性的對UBE2N-Ub去泛素修飾的酶。令人意外的是，MvcA和MavC在蛋白系列和結構上高度相似（圖1），并且均具有泛素脫酰胺酶功能。通過解析MvcA與其底物UBE2N-Ub復合物的高分辨率晶體結構，我們發現MvcA的一個插入區域參與了底物識別。經MvcA去泛素的UBE2N恢復其E2泛素結合酶的功能，重新參與NF-kB通路的激活，保證感染細胞存活，從而支撐細菌在胞內的生長。該研究還發現MavC在整個感染過程中表達水平保持一致，而MvcA只有在感染后5小時才能在胞內菌中檢測到表達，表明軍團菌通過控制MavC和MvcA在感染過程中的表達，滿足在不同時間段感染細胞對UBE2N功能的需求（圖2）。這一研究不僅揭示了谷酰胺脫氨酶的全新功能，也表明結構高度相似的兩個蛋白可以具有截然相反的生化功能，對后續探討蛋白功能進化以及結構和功能的關系具有重要意義。
圖1 MavC 和MvcA結構及其比較。A和C分別是MavC和MvcA的晶體結構 （PDB：5TSC和6K11）。它們的tail，core 和insetion 區域分別用不同顏色標明。B為MavC和MvcA結構重疊圖。
圖2 MavC 和MvcA 在軍團菌感染過程中的作用模型。感染初期，MavC 抑制UBE2N的活性從而逃逸感染導致的免疫激活。進入胞內生長期后，表達分泌MvcA對UBE2N-Ub去泛素化修飾，恢復UBE2N的活性，維持感染細胞存活，從而病菌能繼續繁殖。
該工作主要由福建師范大學歐陽松應課題組副研究員關洪鑫，碩士研究生黃旖旎、余婷和普渡大學羅招慶課題組博士研究生干寧海完成，本項目也獲得生科院王冬梅老師的大力支持。
全文鏈接：https://www.embopress.org/doi/10.15252/embj.2019102806