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付新苗課題組在《mBio》發表慶大霉素增效減毒的重要研究成果

時間:2020-02-12瀏覽:967

近日,我校生科院付新苗研究員領導的細菌耐藥課題組,在國際頂級生物學期刊《mBio》上在線發表了以慶大霉素為代表的氨基糖苷類抗生素“增效減毒”的研究成果。

 

細菌耐藥是全球面臨的重大公共衛生問題。開發新型抗生素固然是應對細菌耐藥的重要策略,但其難度和風險巨大;另一方面,諸多傳統抗生素仍然具有巨大的價值,但受制于耐藥性和毒副作用而不能發揮應有的效果。因此,針對傳統抗生素的“增效減毒”(即增強殺菌效果、減少毒副作用)研究具有重要的意義。

福建師范大學王岳教授于1966年發現的慶大霉素,是新中國建國以來少數幾個標志性的醫藥成果之一,曾經在臨床抗感染治療和養殖防治方面發揮了重要作用;與之同屬于氨基糖苷類抗生素的鏈霉素,是第一個能殺滅結核桿菌的抗生素(注:鏈霉素的發現者Waksman于1952年獲諾貝爾生理醫學獎;而王岳教授是其學生)。付新苗領導的細菌耐藥研究團隊,以氨基糖糖苷類抗生素為重點,發展了多種增效減毒的方法。

此次報道的快速冰凍方法(液氮,10秒),能將多種氨基糖苷類抗生素的殺菌效率提高百倍到百萬倍不等,同時,其藥物暴露時間可以降低到一分鐘,從而實現了真正的“增效減毒”。進一步,作者利用小鼠模型證明了該方法能有效殺滅銅綠假單胞菌,顯示其有一定的臨床應用前景。如下圖所示。

 

1冰凍增強氨基糖類抗生素殺滅銅綠假單胞菌。A:體外檢測四種氨基糖苷類抗生素(Tobramycin,Gentamicin,KanamycinStreptomycin)在冰凍(液氮,196oC)條件下殺滅銅綠假單胞菌的效果。B and B:分別用小鼠鼠尾和急性皮膚傷口模型,證明冰凍可以在活體上促進Tobramycin殺滅銅綠假單胞菌。

 

最后,作者綜合利用生化、遺傳、電鏡、流式、同位素示蹤等分析手段,揭示了該方法的工作機理。研究表明,快速冰凍可以對細菌的細胞膜產生一定的擾動,造成局部張力改變,從而激活一類進化上高度保守的機械敏感離子通道(Mechanosensitive Ion Channel),其中的成員MscL尤其敏感。冰凍激活的MscL通道蛋白可以在短時間內(10秒)運輸大量氨基糖苷類抗生素分子進入細菌,后者結合其作用靶點核糖體,最終殺死細菌,如下圖所示。

 

2冰凍增強氨基糖類抗生素攝取的分子機理。攜帶正電荷的氨基糖苷類抗生素不能自由跨過細胞膜,其跨膜依賴通道蛋白,但這些通道蛋白在常規條件下處于關閉狀態,因此抗生素難以進入細菌胞質,這也是細菌耐受氨基糖苷類抗生素的重要機制之一。冰凍條件下,細菌的細胞膜會擾動,使得局部張力改變;機械敏感離子通道能感應這種變化,快速激活,高效運輸氨基糖苷類抗生素進入細菌胞質。另一種較小可能的機制是,冰凍破壞細胞膜,產生膜孔隙,氨基糖苷類抗生素可以直接通過孔隙進入細菌胞質。

該分子機制暗示,針對MscL的激動劑有可能達到冰凍處理的類似效果,即激活MscL通道強氨基糖苷類抗生素的攝取,因此具有潛在的醫學應用價值。

付新苗課題組的研究生趙艷娜(已畢業)、呂波燕(博士生)、孫鳳琪和北京大學劉佳峰博士為論文的共同第一作者,北京大學生科院昌增益教授為共同通訊作者。福建師范大學的王妍博士、高媛媛博士和祁峰副教授為共同作者。研究得到了國家國家自然科學基金委和福建師范大學高層次人才建設經費的支持。

全文鏈接:https://mbio.asm.org/content/11/1/e03239-19.


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